2017年度的诺贝尔生理或医学奖颁给了3位美国科学家(Michael W. Young, Jeffrey C.Hall和Michael Rosbash),以表彰他们在发现果蝇CDrosophila melanogaster)生物钟基因及分子调控机制过程中的重要贡献。此次颁奖也使得生物节律和时间生物学研究领域的诸多科学问题再次引起人们的广泛关注。
太古至今,承载着众多生命的地球在自转的同时还在围绕着太阳公转,导致光照、温度、潮汐、养分和湿度等环境因素均呈现出明显的周期性变化,这些周期性变化的环境因子极大地影响着地球上生物体生长发育和新陈代谢的过程。在漫长的进化历程中,生物体通过调整机体内的生理生化过程以及自身的行为等来适应环境信号的周期性变化,进而增强其种群的生存和竞争能力。生物体表现出的这种周期性变化的特征被称为生物节律(biological rhythms。生物体内进化出的感知环境信号和调控生物节律周期性产生的内源分子机器被称为生物钟C biological clock。研究生物节律现象、调控机制及其应用的学科被称为“时间生物学”C chronobiology)。时间生物学领域最主要的研究对象是内源性近24 h周期长度的节律现象,也被称为近日节律(C circadian rhythms。本文将概括自然界中生物节律现象的发现及遗传学研究基础,阐述生物钟调控的近日节律相关理论体系的确立,并结合对3位获得2017年诺贝尔生理或医学奖科学家的贡献对果蝇及其他物种中分子机制的研究成果以及当前时间生物学领域的研究和应用前景展开介绍。生物节律现象的发现
1729年,法国天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan完成了第一个有文字记载的生物节律实验:在自然条件下含羞草(Mimosa pudica)的羽状复叶在白天打开、在夜间向下合拢,deMairan发现在持续黑暗条件下含羞草叶片依然保持与昼夜一致的节律性运动[fll。该结果证明,在恒定条件下依然维持周期节律运转的调控来自机体内部的作用机制,即内源的生物钟Cinternal biological clock)。1758年,法国科学家Henri-Louis Duhamel du Monceau为了排除de Mairan实验中可能存在光泄漏、温度波动等的干扰,利用含羞草在黑暗的酒窖中和持续较高温度的环境中进行了更严格的实验,结果证实叶片在恒定条件下保持既定的周期节律性运动并不依赖于环境中的光照和温度条件。在实验过程中,他还发现如果在下午给予在黑暗环境中生长的含羞草照射阳光,叶片在后续的夜间合拢的时间被推迟,即节律出现了延迟现象;人们后续的研究证实该实验中的光信号处理可“重置”既定的周期节律(C light resetting。1832年,瑞士植物学家Augustus Pyramus de Candolle在持续黑暗或持续光照条件下(温度和湿度恒定)检测含羞草叶片节律性运动,发现在黑暗条件下叶片节律性运动的周期接近24 h,而在持续光照条件下周期约为22 h;他还发现人为设定的光暗组合可以重新驯化叶片运动的周期节律并使之与环境光周期同步化(synchronization)。著名植物学家林奈(Carolus Linnaeus)发现不同物种的花瓣在一天当中特定时间开放和闭合,并在1751年根据此现象用多种花卉绘制了著名的花钟(floral clock或horologium florae)。
1922年,美国科学家Curt Paul Richter发现大鼠一天的运动节律现象同样是由自身内源生物钟控制的[4],1968年发现失明的猴子在环境恒定的条件下依然可以精准地维持自身的运动-体息的节律性;同一研究阶段的其他科学家也陆续报道了果蝇、蜜蜂(Apis mellifera)、鸡CGallus gallu)和晰蝎CPodarcis sicula)等多个物种均存在显著的昼夜节律现象[f}l。从18世纪至20世纪中叶,科学家的实验结果均证实,动植物的周期近24 h的节律现象是由不依赖外界环境变化的内源性机制所调控。1959年,美国明尼苏达大学著名生理学家Franz Halberg提出用“circadian clock”一词来定义调控周期近24 h节律的生物钟以及用“chronobiology”一词定义时间生物学,并用毕生的工作推动时间生物学领域的建立和在生理医学领域的应用研究。
如果将自然界中的生物节律从广义上进行归类,包括近日节律、潮汐节律、月节律、季节节律和年节律。如果以节律振荡的周期长度来归类,包括小于24 h的超日节律(ultradianrhythms,如间歇性激素分泌、人类异相睡眠等)、近24 h的近日节律(C circadian rhythms,如研究最为广泛的昼夜节律)、长于28小时的亚日节律(infradian rhythms,如人类的月节律一一月经周期,鸟类的迁徙和动物冬眠等季节节律或年节律等)等。